Антиагреганты в практике профилактики и лечения коронарных болезней сердца

Шилов А.М., Мельник М.В., Князева С.А. Коронарные болезни сердца (КБС) относятся к группе хронических заболеваний с периодами стабильного течения и обострения, последние характеризуются клиникой острого коронарного синдрома (ОКС) или развитием инфаркта миокарда (ИМ). ОКС и ИМ являются клиническим проявлением единого патофизиологического процесса - образования тромба над эрозией эндотелия или надрывом атеросклеротической бляшки с различной степенью окклюзии коронарной артерии (рис. 1). Инфаркт миокарда - ишемический некроз сердечной мышцы - в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы (6 часов) развития миокардиальной катастрофы. Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС, ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей - значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии (рис. 2). Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб [6,8,10]. Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2. Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействия ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами. Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов - контролируется фактором Виллебранта (fWb) (рис. 2). Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной [3,6]. В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК, тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [6, 9]. Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов ХХ века, АСК была активно включена в клиническую практику для профилактики и при ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. В исследованиях, доказавших положительное действие АСК при нестабильной стенокардии, использовались дозы 75-325 мг/сут. (в некоторых исследованиях более высокие дозы - до 600 мг/сут.). Мета-анализ основных работ по антитромбоцитарной терапии при обострении КБС показал: клиническая эффективность АСК в дозах 75-150 мг/сут. не уступает эффективности более высоких доз. Согласно этому мета-анализу, при применении АСК в меньших дозах (<75 мг/сут.) ее терапевтическая эффективность снижалась и не отличалась от эффективности плацебо. [3]. Одновременно в исследованиях CURE (The Сlopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial) было показано, что при продолжительном приеме АСК в дозах, превышающих 150 мг/сут., возрастал риск кровотечений, как при монотерапии, так и при комбинированном лечении с клопидогрелом [3,12]. В настоящее время постулировано: предпочтительными для длительного лечения КБС следует считать дозы в диапазоне 75-150 мг/сут., при развитии ОКС (на этапе госпитализации) стартовое лечение АСК можно начинать с дозы 360 мг [3,12,18]. Однако в ряде независимых исследований ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% - среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам». Одновременно отмечено, что применение АСК в малых дозах в сочетании с антиангинальными препаратами у больных ИБС повышает риск возникновения безболевой формы ишемии миокарда, что может привести к развитию более выраженной ишемии миокарда во время физической нагрузки в связи с отсутствием своевременного сигнала в виде болевого приступа. Существует мнение, что при вазоспастической форме стенокардии (Ангина Принцметала) не рекомендуется назначать АСК, так как она ингибирует действие естественного вазодилататора простагландина I2 [3,4,5,9,11]. Доказано, что АСК в дозах 75-325 мг/сут. существенно снижает частоту случаев развития ИМ и внезапной кардиогенной смерти у больных с ОКС. Продолжение приема АСК после стабилизации состояния обеспечивает отдаленный положительный профилактический эффект [12]. В исследованиях, в которых было продемонстрировано позитивное действие АСК при ОКС, использовались преимущественно «простые», не кишечнорастворимые формы препарата. Лечение АСК рекомендуется всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии абсолютных противопоказаний. Существует ряд побочных эффектов и противопоказаний при назначении АСК: активная пептическая язва, местное кровотечение или геморрагические диатезы, аллергические реакции [3,13,15]. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3. АСК ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК, ингибируя циклооксигеназу-1, ингибирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба в сосудах через блокаду синтеза тромбоксана А2 (ТАХ2) в тромбоцитах из арахидоновой кислоты. Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина. В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК (АР), под которой понимают неспособность АСК у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%, что противоречит положительным клиническим результатам применения АСК. Одна из наиболее вероятных причин АР - недостаточная приверженность пациентов лечению (non-complience). Режим лечения АСК не соблюдают до 40% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие: 1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами; 2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная циклооксигеназа-2 - ЦОГ-2); 3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах; 4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ; 5. Повышенный синтез тромбоксана А2; 6. Гиперлипидемия; 7. Генетические особенности [1,3,7]. Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансиснтетазы), и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов [7]. Наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании с тиенопиридинами, которое было убедительно показано в международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CHARISMA, в которое было включено 15603 пациента в возрасте от 45 лет и старше [7,11,16]. Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтичесий эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов АСК, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3-го дня лечения. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопир