Антиагреганты в лечении ишемической болезни сердца

Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) во многих экономически развитых странах, несмотря на достаточно высокий уровень развития медицины, является главной причиной смертности населения. И если в странах Западной Европы, CША, Канаде, Австралии отмечается постоянная тенденция к снижению смертности от ИБС, то в России наблюдается рост показателей смертности, что уже к началу 90-х годов прошлого века привело к большому разрыву в стандартизованных показателях смертности между нашей страной и другими экономически развитыми странами. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения [1]. Кроме того, ИБС является частой причиной инвалидизации трудоспособного населения, что усугубляет социально-эко-но-ми-ческие проблемы в обществе. В основе различных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфунк-ции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба (атеротромбоза) [2,3]. Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердеч-но-сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности, ин-фаркта миокарда (ИМ), невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и основных этапах клеточной коагуляции, которые схематично представлены в таблице 1. Ведущая роль в профилактике осложнений атеро-склероза принадлежит антитромбоцитарным препаратам (антиагрегантам), ингибирующим функцию тромбоцитов. Классификация антитромбоцитарных средств (антиагрегантов) Современные антиагреганты представлены четырьмя классами препаратов (табл. 2). В комплексном лечении ИБС активно используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это неселективный ингибитор циклоокигеназы (ЦОГ) - ацетилсалициловая кислота (АСК), блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины) - клопидогрел и тиклопидин, а также антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов - абциксимаб, эптифибатид и тирофибан для внутривенного введения. Ряд антитромбоцитарных лекарственных средств из-за отсутствия достоверных доказательств их преимущества перед АСК, недостаточной эффективности или потенциальной опасности не рекомендуются для широкого применения в клинической практике. К ним относятся дипиридамол, сульфинпиразон, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2 и ингибиторы рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Ацетилсалициловая кислота Механизм действия АСК обусловлен ингибированием ЦОГ в тканях и в тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада ЦОГ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок - на протяжении 7-10 дней, что обусловливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. Существуют и другие механизмы действия АСК: она оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена FI, активирует фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [4]. Действие АСК начинается через 5 мин. после приема внутрь, достигает максимума через 30-60 мин. (4-6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением), остается стабильным на протяжении следующих 24 ч. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание лекарства в системный кровоток, минуя печень, где АСК метаболизируется с образованием более слабого антиагреганта - салициловой кислоты. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК. Эффективность АСК у больных ИБС. С позиций доказательной медицины выявлена несомненная польза назначения АСК у разных категорий больных с ИБС, о чем наглядно свидетельствуют результаты мета-ана-лиза Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) [5]. Ее эффективность в снижении риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений представлена в таблице 3. АСК при остром инфаркте миокарда Результаты мета-анализа 15 многоцентровых рандомизированных исследований (19288 больных, длительность лечения 1 мес.) показали, что назначение АСК в остром периоде ИМ позволило достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у 38 из каждой 1000 (p<0,0001) больных, в том числе у 13 предотвратило повторный нефатальный ИМ и у 23 смерть от сердечно-сосудистых причин. Наблюдение за 6213 из 17187 участников, вошедших в исследование ISIS-2, показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется еще в течение 10 лет [6]. По данным ряда авторов, у больных, которые до развития ИМ, уже принимали АСК, назначение ее в острой стадии ИМ сопровождается более легким течением инфаркта (при оценке по уровню ферментемии и по отсутствию зубца Q на ЭКГ). У тех больных, которые ранее не принимали АСК, ее действие проявляется в основном увеличением уровня выживаемости [5]. Эффективность АСК в острой стадии ИМ возрастает при комбинации с тромболитиками до 42%. При условии начала комбинированной терапии в первые 6 часов после развития ИМ смертность уменьшается на 53%. Дополнительные благоприятные эффекты АСК в острой стадии ИМ обусловлены также ее анальгетическими и противовоспалительными свойствами. Было показано, что 1 г АСК, введенный внутривенно, препятствует развитию типичной ангинальной боли у 6 из 8 пациентов, у которых она была индуцирована введением брадикинина в левую венечную артерию. Это может оказаться очень важным патогенетическим механизмом, поскольку брадикинин высвобождается ишемизированной сердечной мышцей и может участвовать в формировании боли при ишемии миокарда. Также АСК считается препаратом выбора при перикардите - одном из осложнений ИМ. АСК при нестабильной стенокардии АСК у больных с нестабильной стенокардией рас-сматривается как препарат первой линии в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, так как субстратом является активация сосудисто-тромбоцитарного и плазменного каскадов коагуляции, тромбоциты находятся в активированном состоянии, высвобождаются вазоактивные медиаторы. Именно поэтому эффект АСК у данной категории больных выражен даже в большей степени, чем у больных со стабильной стенокардией. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, >5000 больных) показал, что назначение АСК больным с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p<0,0001) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46%. В «Исследовании госпиталя ветеранов», целью которого являлось изучение влияния терапии АСК в суточной дозе 324 мг на частоту смерти и развития ИМ у больных с нестабильной стенокардией (>1200 больных, период наблюдения 6 лет), выявлено, что к 3-му месяцу наблюдения у больных, получавших АСК, по сравнению с группой плацебо суммарная частота смерти и ИМ снизилась на 41%, через год она была ниже на 43%. При этом не обнаружено межгрупповых различий по частоте кровотечений. В Шведском исследовании RISK оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 месяцев риск развития ИМ и смерти уменьшился на 64 и 48% соответственно [7]. АСК при инфаркте миокарда в анамнезе В мета-анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration вошли 11 многоцентровых плацебо контролируемых исследований (18788 больных ИБС с ИМ в анамнезе, длительность наблюдения 27 месяцев). Полученные результаты с высокой степенью достоверности (p<0,0001) свидетельствуют о снижении риска сердечно-сосудистых событий на фоне лечения АСК. Назна-че-ние АСК позволяет предотвратить 36 серьезных сердечно-сосудистых эпизодов, в том числе 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно-сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждую 1000 ле-чен-ных больных [5]. АСК при стабильной стенокардии Согласно данным мета-анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration назначение АСК больным со стабильной стенокардией (7 рандомизированных исследований, около 3000 больных) сопровождается высокодостоверным (p=0,00004) 33%-м снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий. АСК при безболевой форме ИБС АСК столь же эффективна при безболевой ишемии миокарда, как и при болевом варианте ИБС. По данным сравнительных рандомизированных исследований, в которых больные с безболевой формой ИБС и со стенокардией ежедневно получали 75 мг АСК либо плацебо, в группе больных с безболевой ишемией миокарда за 3 месяца наблюдения прием АСК снизил риск развития ИМ более чем на 80% по сравнению с плацебо (4% против 21%). В то же время у больных со стенокардией риск ИМ по сравнению с плацебо уменьшился вдвое (9% против 21%). АСК после аорто-коронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства Польза от назначения АСК у этой категории больных несомненна. Данные методы лечения неизбежно связаны с повреждением эндотелия и последующей активацией тромбоцитов. АСК подавляет активацию тромбоцитов, таким образом препятствуя развитию раннего тромбоза шунтов, стентов и реокклюзии коронарных артерий. По данным мета-анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (9 рандомизированных исследований, >3000 больных, 2002), назначение АСК у больных после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) сопровождалось 53%-м снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений (p6000 больных). АСК при мерцательной аритмии Наиболее распространенной причиной мерцательной аритмии является ИБС. У лиц старше 60 лет она развивается в 2-4% случаев и отмечена практически у каждого шестого человека старше 75 лет. Вне зависимости от возраста мерцательная аритмия является причиной од-ного из каждых 7 инсультов. У лиц старше 80 лет это отношение увеличивается - один из каждых 4 инсультов. Последнее руководство, изданное Национальной ассоциацией по инсультам (National Stroke Association) в Соединенных Штатах, рекомендует прием АСК в качестве первичной профилактики инсультов больным старше 65 лет с мерцательной аритмией при отсутствии других факторов риска - как альтернатива варфарину. Результаты Antithrombotic Trialists’ Collaboration суммируют результаты лечения АСК или плацебо 2770 боль-ных с мерцательной аритмией (4 рандомизированных исследования). Назначение АСК приводило к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 24%. Показания к применению АСК при ИБС: лечение ОКС (острого ИМ, нестабильной стенокардии); вторичная профилактика ИМ при стабильной стенокардии, безболевой форме ИБС, при ИМ в анамнезе; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ; профилактика тромбоэмболий, сердечно-сосудистой смертности при хронической форме мерцательной аритмии; ИБС с высоким риском (ИМ и/или инсульт в анамнезе, атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет). На российском рынке сегодня представлен ряд препаратов АСК, одним из которых является Аспинат Кардио. Рекомендуемая ежедневная доза АСК (Аспи-на-та Кардио) при ИБС в настоящее время составляет от 75 до 325 мг в сутки. В дозах свыше 325 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит дополнительным основанием к использованию более низких доз лекарства (75-150 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства при длительном применении. Дозы АСК ниже 75 мг менее эффективны, а дозы, превышающие 160 мг/сут., повышают угрозу кровотечений [5]. Рекомендуемые схемы применения АСК у больных ИБС в различных клинических ситуациях приведены в та