Антагонисты кальция в лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. Фокус на амлодипин

Аронов Д.М., Лупанов В.П. Антагонисты кальция (АК) применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствует высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленная в крупных клинических исследованиях [1,2,3]. Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атрио-вентрикулярному узлу. Механизм действия АК состоит в следующем: 1) уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов; 2) прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); в) улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4,5,6]. Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени - у нифедипина и негидропиридиновых препаратов. Рассмотрим эволюцию применения АК. Первое поколение (генерация) - обычные таблетки: верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; затем - второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин CR; и, наконец - третье поколение (долгодействующие препараты): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин. Три основных препарата первой генерации АК (нифедипин, верапамил и дилтиазем) существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой селективности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атрио-вентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой селективности, а также побочные эффекты способствовали разработке и появлению новых более эффективных препаратов АК. Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол). За ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) - верапамил и далее - бензотиазепиновое соединение - дилтиазем. Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг. К урежающим ритм АК относятся верапамил и дилтиазем. Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 мг и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия - верапамил-ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг. Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства - дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг. В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение препаратов АК первого поколения: головная боль, покраснения лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила. При присоединении к дигидропиридиновым АК ингибиторов АПФ выраженность периферических отеков значительно уменьшается. В отдельных случаях возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность. Редко возникает головокружение, слабость. Дигидропиридины (нифедипин и др.) могут вызывать нежелательные явления и осложнения у больных с острым инфарктом миокарда, независимо от функционального состояния миокарда. Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, только в отсутствие у пациентов нарушений функции левого желудочка. Препараты второго и третьего поколения. АК более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам этих АК относят: большую специфичность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами (например, антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов). Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать пролонгированные лекарственные формы или длительнодействующие генерации антагонистов кальция [7,8,9]. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио-вентрикулярное проведение. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств. Препараты нифедипина пролонгированного действия расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокардом кислорода при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [10]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также усилением высвобождения брадикинина. Кроме того, АК уменьшают коронарное сопротивление и увеличивают постстенозную коронарную перфузию. Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами АК могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет чаще назначать их больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации: коронарных, мозговых, периферических. В таблице 1 показаны эффекты различных классов АК [Grossman E., Messerli F.H., 2004]. Препараты третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) находят все большее применение в клинике. Эти препараты отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительную функцию миокарда и внутрисердечную проводимость [11,12,13]. Блокаторы кальциевых каналов - мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии. Препараты могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнительным показанием к назначению антагонистов кальция являются синдром Рейно, а также для группы фенилалкиламинов и группы бензотиазепинов - мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия. Применение АК в лечении ИБС Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда. Из антагонистов кальция применяются: нифедипин короткого действия 30-60 мг/сут. (по 10-20 мг 3 раза) или пролонгированного действия (30-180 мг однократно); верапамил (короткого действия 80-160 мг 3 раза в сутки; пролонгированного действия 120-480 мг однократно); дилтиазем короткого действия 30-60 мг 4 раза в сутки, пролонгированного действия 120-300 мг/сут. однократно; долгодействующие препараты: амлодипин (Амлорус) (5-10 мг/сут. однократно), лацидипин (2-4 мг/сут.). Активация дигидропиридинами симпато-адреналовой системы в настоящее время рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной некоторого повышения смертности больных ИБС при приеме короткодействующих дигидропиридинов при нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда и, по-видимому, при длительном их применении больными стабильной стенокардией напряжения. В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать ретардные и пролонгированные формы дигидропиридинов. Принципиальных различий в характере фармакодинамического действия с препаратами короткого действия они не имеют. Однако за счет постепенного всасывания они лишены некоторых побочных эффектов, связанных с симпатической активацией, столь характерных для дигидропиридинов короткого действия. В таблице 2 представлены дигидропиридировые антагонисты кальция пролонгированного действия. Механизм действия амлодипина (Амлорус) связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L-типа) и предупреждением внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления [14,15,16]. Расширяя периферические сосуды, амлодипин (Амлорус) уменьшает постнагрузку сердца. Ввиду того, что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (т.к. не происходит активации симпато-адреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца, при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атрио-вентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца - выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии [17,18,19,20]. В исследование CAPE [21], длившееся 8 недель, было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5-10 мг/сут. или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижает частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES [22] у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарных артерий, амлодипин в дозе 10 мг/сут. назначали за 2 недели до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, однако на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, аорто-коронарное шунтирование или ангиопластику. Антиатерогенное действие АК АК первого и второго поколений, возможно, могут замедлить рост начальных минимальных атерогенных поражений в сосудах (но они не вызывают полную регрессию или уменьшение выраженных атеросклеротических поражений) благодаря их способности влиять на некоторые механизмы, участвующие в атерогенезе: уменьшать адгезию моноцитов, замедлять высвобождение фактора роста и пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, снижать поступление ионов кальция в места поражения, оказывать антиоксидантное действие. Большое значение имеет также вазодилатирующий эффект АК, позволяющий предупреждать развитие вазоспазма, который играет важную роль в появлении ряда осложнений при атеросклерозе. В исследовании PREVENT (многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое иссл