Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: фокус на леркарнидипин

Подзолков В.И., Осадчий К.К. Антагонисты кальция (АК), или блокаторы кальциевых каналов появились в арсенале врача в 60-х годах XX века и быстро завоевали популярность. На сегодняшний день АК - одна из наиболее широко использующихся групп лекарственных препаратов. Они находят применение при лечении артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений сердечного ритма, диастолической дисфункции левого желудочка, синдрома Рейно, спазма пищевода, а также в терапии нарушений мозгового кровообращения и биполярных расстройств [1]. В данной статье обсуждается применение АК при АГ. АК представляют собой (как и большинство других классов лекарств, используемых в кардиологии) достаточно гетерогенную группу препаратов как по химическим свойствам, так и по фармакокинетике и фармакодинамике. По химической структуре АК разделяют на три группы: производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензодиазепина (табл. 1). Механизм действия АК заключается в связывании с a1с субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (медленно инактивируемых) и их неконкурентном блокировании [2]. Кальциевые каналы L-типа выделены из миокарда, гладкомышечных клеток сосудистой стенки (артериол и вен), гладкомышечных клеток внесосудистой локализации (бронхов, желудочно-кишечного и мочеполового трактов, матки), а также из несокращающихся тканей (поджелудочной железы, надпочечников, слюнных желез и др.) [1]. Блокируя эти каналы, АК обеспечивают вазодилатацию и уменьшение общего периферического сопротивления, а также негативный инотропный эффект, что, с одной стороны, обеспечивает их антигипертензивное и антиангинальное действие, а с другой - подчас нежелательное снижение сократительной способности миокарда. Различие химической структуры дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК определяет неодинаковую их специфичность связывания с кальциевыми каналами L-типа. Дигидропиридины в основном связываются с кальциевыми каналами в гладкомышечных клетках сосудов, а недигидропиридиновые АК связываются с каналами не только в гладких миоцитах, но и в миокарде, клетках синоатриального и атриовентрикулярного (АВ) узлов. Вследствие этого дигидропиридиновые АК являются более сильными вазодилататорами, сравнительно слабо воздействующими на функцию миокарда, зачастую они приводят к развитию рефлекторной тахикардии. Недигидропиридиновые АК меньше дилатируют периферические артерии, но обладают значительными отрицательным и хронотропным и инотропным эффектами. АК нередко разделяют на 3 поколения. I поколение препаратов характеризуется в основном коротким периодом полувыведения (3-12 ч.), что требует многократного (3-4 раза в сутки) приема. АК II поколения обладают большим периодом полувыведения, могут назначаться 1-2 раза в сутки, наиболее длительный период полувыведения свойственен препаратам III поколения (до 45 ч.), что позволяет получить стойкий эффект при однократном приеме в течение суток. Кроме того, для АК II и III поколений характерны менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов. АК быстро всасываются при приеме внутрь, однако их биодоступность относительно невысока и зависит от интенсивности их метаболизма в кишечнике и печени [3]. Для АК характерен эффект первого прохождения, они метаболизируются в печени преимущественно системой цитохрома P-450 CYP3A4 [4-6]. Этот же изофермент цитохрома ответственен за метаболизм циклоспорина, теофиллина, симвастатина, хинидина и такролимуса. Поэтому возможно усиление токсичности теофиллина и увеличение риска развития рабдомиолиза на фоне приема симвастатина при их комбинации с АК, в частности с верапамилом. АК не должны применяться совместно с грейпфрутовым соком, который ингибируя изофермент цитохрома CYP3A4, может привести к повышению концентрации АК в крови и потенцированию нежелательных побочных эффектов. Основные побочные действия и противопоказания к применению АК представлены в таблице 2. В конце 80-х - начале 90-х годов прошлого века в США сложилась парадоксальная ситуация: АК стали самыми продаваемыми антигипертензивными препаратами, в то время как не было выполнено ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) по применению АК при АГ. В 1995 г. K. Furberg на заседании Американской ассоциации сердца продемонстрировал пустой слайд под заголовком «РКИ с АК при артериальной гипертензии» [7]. Опубликованный им в том же году мета-анализ применения короткодействующего нифедипина при ИБС [8] бросил тень на всю группу АК и стимулировал дискуссию о месте этих препаратов в кардиологии, имевшую результатом существенное сокращение их использования. При этом данные, полученные в отношении применения короткодействующего нифедипина у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), зачастую переносились на другие АК и распространялись на все сердечно-сосудистые заболевания, включая АГ. Однако в последующие годы было выполнено множество РКИ [9-29], оценивавших влияние АК на конечные точки у больных АГ. SYST-EUR стало первым исследованием влияния АК на прогноз у больных АГ. Применение нитрендипина 10-40 мг/сут. в сравнении с плацебо у 4695 пожилых больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ) обеспечило снижение числа инсультов на 42%, что позволило закончить исследование досрочно [9], причем в подгруппе больных сахарным диабетом (СД) также отмечалось снижение числа сердечно-сосудистых событий и даже общей смертности [10]. Последующее исследование Syst-China [11], хотя и не в полной мере отвечало современным западным стандартам РКИ, дало похожие результаты: нитрендипин обеспечил снижение числа инсультов и всех сердечно-сосудистых событий на 38% и 37% соответственно. В РКИ STOP-2 [12] новое лечение (фелодипин или исрадипин) не уступало традиционной терапии b-адреноблокатором (b-АБ) и диуретиком по способности снижать сердечно-сосудистую смертность и по влиянию на другие конечные точки. Влияние нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС) в дозе 30-60 мг/сут. в сравнении с комбинированным диуретиком ко-амилоридом на основные сердечно-сосудистые события изучалось в испытании INSIGHT [13], включавшем 6321 больного АГ с сопутствующими факторами риска. Пролонгированный нифедипин оказался не только высокоэффективным в плане снижения АД (целевого АД достигли 70% пациентов), но и не уступал диуретику по снижению числа основных сердечно-сосудистых событий (нефатальный ИМ, внезапная смерть, фатальный и нефатальный инсульт, сердечная недостаточность), причем число новых случаев СД на фоне АК было меньшим на 23%. Однако было выявлено неблагоприятное влияение нифедипина ГИТС на риск фататльного ИМ (относительный риск (ОР=3,22; р=0,014). В исследовании NORDIL [14] с участием 10881 пациента с АГ дилтиазем не уступил b-АБ и/или диуретикам по снижению числа главных сердечно-сосудистых осложнений. Более того, число случаев фатального и нефатального инсульта на фоне приема дилтиазема было ниже, чем в группе b-АБ и/или диуретика (ОР=0,80; р=0,04). Аналогичные данные получены в испытании CONVINCE [15] при сравнении верапамила замедленного высвобождения с b-АБ и/или диуретиками у 16602 больных АГ с дополнительными факторами риска. В крупнейшем испытании ALLHAT (33357 больных АГ), существенно повлиявшем на тактику антигипертензивной терапии в последние годы, АК амлодипин был так же эффективен по влиянию на конечные точки (фатальный и нефатальный ИМ, общая смертность), как диуретик хлорталидон и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприл [16]. К сожалению, выводы из исследования ALLHAT о преимуществах терапии диуретиками по сути своей носили политический характер. Со строгой научной точки зрения результаты ALLHAT следует рассматривать с учетом высокого числа в популяции исследования лиц негроидной расы и латиноамериканцев, разницы в достижении целевого давления и высокой частоты новых случаев СД в группе диуретика. Так, ОР СД по сравнению с хлорталидоном в группе амлодипина составил 0,80, а в группе лизиноприла - 0,70. Очевидно, что с учетом этих данных, вывод из ALLHAT - одинаковая эффективности АК, иАПФ и диуретика. Сравнение эффективности АК с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартаном проводилось в многоцентровом рандомизированном испытании VALUE [17]. В это исследование включили 15245 больных АГ с высоким риском кардиальных осложнений, которых рандомизировали в группу амлодипина 5-10 мг/сут. или в группу валсартана 80-160 мг/сут. с последующим добавлением при необходимости гидрохлортиазида. К концу исследования между группами не было различий по частоте первичной комбинированной конечной точки, сердечной летальности, сердечной заболеваемости, новых случаев сердечной недостаточности. Вместе с тем в группе амлодипина было достоверно на 19% меньше новых случаев фатального и нефатального ИМ, а в группе валсартана достоверно на 23% меньше новых случаев СД. В недавнем крупном РКИ ASCOT-BPLA, включавшем 19257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии АК и иАПФ: в группе амлодипина частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств на 16%, а общая смертность - на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола и диуретика частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%) [18]. Стратегия лечения больных АГ в сочетании с ИБС изучалась в исследовании INVEST [19]. 22576 пациентам назначали либо верапамил замедленного высвобождения в дозе 240 мг/сут. с присоединением иАПФ трандолаприла и диуретика гидрохлортиазида для достижения целевого АД, либо атенолол с присоединением гидрохлортиазида, а затем трандолаприла. В среднем через 2,7 лет наблюдения первичной конечной точки (общая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) достигли 9,93% пациентов в группе верапамила и 10,17% - в группе атенолола, различие было недостоверным. Таким образом, было показано, что в лечении больных АГ с ИБС АК (верапамил) не уступает b-АБ (атенололу). Результаты РКИ были обобщены в нескольких мета-анализах [20-26], позволивших четко определить место АК в лечении АГ (табл. 3). Обобщая имеющиеся результаты отдельных РКИ и мета-анализов можно сделать следующие выводы: на сегодня не вызывает сомнений, что АК являются эффективными антигипертензивными лекарствами, не уступающими как «традиционным», так и «новым» препаратам по влиянию на общую смертность и частоту основных сердечно-сосудистых событий. При сравнении с плацебо эффективность и безопасность АК, а равно и их положительное влияние на прогноз при АГ, еще более очевидны. Вместе с тем имеется ряд особенностей, присущих этому классу антигипертензивных препаратов. По-видимому, АК более эффективны в первичной профилактике инсульта у больных АГ, чем другие антигипертензивные средства. Недавно опубликован систематический обзор и мета-анализ [27] 28 исследований, включавших 179122 пациентов, целью которого было выяснение, насколько предотвращение ИБС и инсульта с помощью АК или иАПФ обусловлено именно специфическим действием данных групп препаратов, а не только снижением АД. Было отмечено, что хотя обе группы препаратов достоверно снижают риск инсульта по сравнению с плацебо, эффект АК (отношение шансов (ОШ) =0,65, р<0,001) значительно превосходит эффект иАПФ (ОШ=0,84, p<0,02), более того, эффективность иАПФ достоверно не отличалась от терапии диуретиками/ b-АБ, тогда как лечение АК было более эффективным (ОШ=0,92, р<0,04). Однако риск развития сердечной недостаточности на фоне терапии АК несколько выше, чем на фоне других антигипертензивных средств. В отношении частоты ИМ на сегодняшний день нет полной ясности, так как недавние исследования VALUE и ASCOT-BPLA показали снижение числа новых ИМ на фоне лечения амлодипином, в то в