Антагонист кальция амлодипин в терапии артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца

Джаиани Н.А. Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) рассматриваются как состояния, ассоциированные с высокой заболеваемостью, инвалидизирующими осложнениями и высокой смертностью. Важным фактором выбора препарата, как гипотензивного, так и антиангинального, является степень доказанности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Антагонисты кальция - один из основных классов препаратов, используемых при лечении АГ, ИБС и некоторых видах аритмий. Данные препараты оказывают достоверное органопротективное действие: кардиопротективное (регресс гипертрофии левого желудочка - ГЛЖ), нефропротективное (регресс протеинурии, замедление прогрессирования ХПН), антиатерогенное. Среди антагонистов кальция амлодипин - самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины антагонист кальция. Механизм действия амлодипина (Тенокс и др.) связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L-типа) и препятствованием внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления. Как известно, существенным недостатком антагонистов кальция 1-го поколения является их непродолжительное действие, что требует назначения их 3-4 раза в сутки для обеспечения контроля АД. Антагонисты кальция 2-го и 3-го поколения имеют более продолжительный период действия. Заслуживает внимания относительно низкий уровень амлодипина в плазме крови, требующийся для снижения систолического и диастолического кровяного давления у больных АГ, и соответственно, более низкие дозы препарата для приема (табл. 1). Такая эффективность объясняется собственной активностью амлодипина как вазоселективного антагониста кальция, его необычной фармакокинетикой (особенно полнотой всасывания, длительным периодом полувыведения и высокой биодоступностью по сравнению с другими применяемыми в настоящее время антагонистами кальция), а кроме того, благодаря способности ослаблять прессорное действие ангиотензина II и норадреналина, особенно у больных с АГ [Donati и соавт., 1992]. Амлодипин, как и другие препараты этой группы, поддерживает синтез простациклина, который и сам по себе является мощным вазодилататором, и уменьшает реакцию сосудов на многие сосудосуживающие агенты [Vane, 1983]. Фармакокинетика. При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи [1]. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. В сыворотке 95-98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Важно, что максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6-12 ч. после приема. Преимуществом препарата является длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой и фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35-50 ч. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Фармакодинамика. С точки зрения блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии, влияние амлодипина в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин (Тенокс) обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. с соавт. [2] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт.ст., диастолического - 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. [3] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт.ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт.ст. Длительность действия амлодипина за счет большого периода полувыведения (35-50 ч.) позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [4,5,6]. В исследовании Leenen F.H. с соавт. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [7]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [8]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза - концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [9]. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сердечных сокращений. Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, что определяет его явные преимущества для клинической практики. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов - возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении его применения не наблюдается синдрома отмены [10]. Что касается эффективности препарата, то, по данным исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Communiti Trial), антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 21 до 80 лет составляла 86%. У женщин и пациентов в возрасте старше 65 лет чувствительность к препарату оказалась выше, чем в среднем по группе, и составила 91% [11]. Изучение амлодипина в различных исследованиях показало его высокую клиническую эффективность при АГ и стенокардии, как стабильной, так и ангиоспастической. Одним из крупнейших проспективных контролируемых рандомизированных исследований с применением амлодипина является ALLHAT [12]. У 42 418 больных в течение 6 лет изучена вероятность возникновения осложнений АГ на фоне антагониста кальция, диуретиков, ингибиторов АПФ и a-адреноблокаторов. Работа показала, что между диуретиком хлорталидоном, ингибитором АПФ лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином нет достоверных различий по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда (табл. 2) (применение a-блокатора доксазозина - четвертого из изучаемых лекарственных средств - было остановлено в январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого преимущества перед другими лекарствами). По данным ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов. Интересен тот факт, что относительный риск развития сердечной недостаточности у больных АГ был повышен не только в группе амлодипина, но и в группе лизиноприла - препарата, входящего в комплексную базисную терапию больных с хронической сердечной недостаточностью (табл. 3). Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов. По эфективности и безопасности в плане развития терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочно-кишечных кровотечений амлодипин не уступал также тиазидовым диуретикам. Как показало многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование VALUE [13], включавшее 15313 пациентов, эффективность амлодипина сопоставима с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (валсартан). При сравнении эффективности длительного применения валсартана или амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено статистически значимых различий в комбинированном показателе частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Гипотензивный эффект, особенно начальный, оказался более выраженным на фоне приема амлодипина; этим могут быть обусловлены некоторые различия в частоте развития отдельных клинических исходов. Полученные данные еще раз подчеркивают важность быстрого достижения желаемого уровня АД. Следует отметить, что в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже. Как известно, на прогноз АГ существенное влияние оказывает тяжесть поражения органов-мишеней. Основным проявлением поражения сердца при АГ является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Экспериментальные исследования показали, что уменьшение гипертрофии миокарда на фоне амлодипина обусловлено ингибицией фосфориляции рецепторов эпидермального ростового фактора [14]. В многочисленных исследованиях показано, что ГЛЖ является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, фатальных нарушений ритма сердца, внезапной смерти и общей смертности, ишемии миокарда даже при интактных венечных артериях [15]. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина, по данным исследования TOMHS [16] (902 больных мягкой АГ), сопоставима с таковой на фоне b-блокаторов (ацебутолол), ингибиторов АПФ (эналаприл) и a-адреноблокаторов (доксазозин). Средний период наблюдения в данном исследовании составил 4,4 года. Исследовались пациенты (средний возраст 55 лет) с диастолическим АД 90-99 мм рт.ст. Кроме того, эта работа продемонстрировала хорошую переносимость и безопасность терапии амлодипином у рассматриваемой категории больных. По данным Фрамингемского исследования, при наличии ЭКГ-признаков ГЛЖ в 10 раз увеличивается частота возникновения сердечной недостаточности. Сегодня не вызывает сомнения возможность регресса ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии. Получены данные о снижении риска возникновения осложнений при уменьшении массы миокарда ЛЖ под влиянием препаратов и увеличении его - при прогрессировании ГЛЖ [17]. Поэтому, назначая антигипертензивную терапию, необходимо учитывать не только ее влияние на уровень АД, но и способность воздействовать на ГЛЖ. Соответственно, принимая во внимание влияние амлодипина на ГЛЖ, данный антагонист кальция уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний и улучшает прогноз больных АГ так же эффективно, как и другие широко используемые гипотензивные препараты. Чрезвычайно важное внимание следует уделять терапии больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД). При сочетании СД и гипертонии особенно велик риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, поэтому лечение гипертонии у диабетиков должно быть особенно активным. Что касается амлодипина, он вызывает лишь незначимое повышение уровня глюкозы и либо вообще не влияет на содержание липидов в плазме крови, либо происходит небольшое повышение уровня холестерина за счет липопротеинов высокой плотности. Кроме того, амлодипин нормализует инсулиновый ответ на провокацию глюкозой у инсулинрезистентных больных с гипертонией [Beer и сотр., 1992; Zanetti-Eishater F и сотр., 1994; Faglia E; Favales F, Qarantiello A и сотр., 1997], не ухудшает функцию почек. Амлодипин вполне обоснованно считается безопасным антигипертензивным препаратом для пациентов с СД. У больных СД с нормальным давлением прием 5 мг амлодипина в сутки не оказывает влияния ни на чувствительность к инсулину, ни на его экскрецию [Ferrari P. и сотр., 1991]. При сочетании АГ с СД наиболее целесообразной комбинацией является ингибитор АПФ + пролонгированный антагонист кальция, в том числе амлодипин. Такое сочетание способствует снижению уровня протеинурии, которая часто осложняет течение СД. Поскольку высокое кровяное давление - один из основных факторов риска развития коронарной болезни