Актуальные аспекты применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых

Бердникова Н.Г. Внебольничная пневмония является самым распространенным заболеванием, частым поводом для госпитализации, а также ведущей причиной смертности от инфекционных болезней. Заболеваемость внебольничной пневмонией в России составляет 3,9 случаев на 1000 человек в год среди лиц старше 18 лет, для Европы этот показатель почти в 4 раза больше. Однако как в Европе, так и в России пожилые пациенты более подвержены этому инфекционному заболеванию [1,15]. Лидирующее положение в этиологии внебольничных пневмоний по-прежнему остается за грамположительной и атипичной флорой, и только в 3-10% случаев принадлежит грамотрицательным микроорганизмам (за исключением гемофильной палочки и легионеллы) [3,15]. В последнее время появились сведения о возрастающей доли атипичных пневмоний среди всех случаев негоспитальной пневмонии. По имеющимся литературным данным, было показано, что на Streptococcus pneumoniae приходится 20-60% от числа верифицированных пневмоний, независимо от степени их тяжести. Среди больных пневмонией с бактериемией на долю S. pneumoniae приходится до двух третей всех причин заболевания, на атипичные возбудители - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae -до 10-20% (их распространенность очень зависима от сезона, возраста больных, географического региона); Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila и грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeuruginosa и др.) играют значительно меньшую роль в генезе внебольничных пневмоний, однако их значение возрастает по мере нарастания тяжести заболевания [4,15]. Лидирующее положение среди антибактериальных препаратов, действующих на главные возбудители внебольничной пневмонии, остается за амоксициллином, амоксициллин/клавунатом, цефалоспоринами II и III поколения, а также карбапенемами. Возбудителями атипичной пневмонии являются микроорганизмы, расположенные внутриклеточно (хламидии, микоплазмы, легионеллы), по отношению к которым неэффективны традиционные b-лактамные средства [10]. По причине широкого использования и, как следствие, развития устойчивости, макролиды демонстрируют недостаточную активность против S. pneumonia, а против H. influenza обладают невысокой природной активностью, хотя при внебольничных нетяжелых пневмонях у лиц молодого возраста являются достойной альтернативой бета-лактамам [5,12-14]. В последнее же время макролиды все чаще позиционируются, как препараты первой линии в терапии атипичных пневмоний, возбудителями которых являются Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae. Это открывает новые перспективы для использования макролидов, и в первую очередь в амбулаторной практике. Следует также помнить, что макролиды являются самыми безопасными среди антибактериальных препаратов и остаются средством выбора при непереносимости пенициллинов, а при лечении новорожденных, детей кормящих матерей и беременных альтернативы макролидам практически нет [6,10,11]. Вопрос о проведении антибактериальной терапии пневмоний всегда должен решаться незамедлительно, что позволяет не только улучшить исход заболевания, но и избежать осложнений. Антибактериальные препараты чаще всего назначают эмпирически, так как в 20-30, а по некоторым данным, и в 50% случаев не удается выявить микроорганизм, вызвавший пневмонию. К тому же проведение микробиологических исследований требует времени, а их специфичность и чувствительность невысока [1]. В случае, если пневмония развилась на фоне хронических заболеваний легких (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь и др.) и имеются данные предшествующего микробиологического исследования мокроты с указанием чувствительности найденных микроорганизмов к антибиотикам, то решение о назначении антибактериального препарата должно быть принято на основании результатов этого исследования. Как правило, диагностика пневмоний не вызывает затруднений в случаях классически протекающей пневмонии. Основная проблема клинициста, сталкивающегося с атипичной пневмонией - трудности в постановке этого диагноза, при этом выбор антибактериальной терапии не составляет сложностей. Для установления диагноза пневмонии опираются на эпидемиологические, клинические и рентгенологические данные. Нехарактерная для классической пневмонии клиническая и рентгенологическая картина, внелегочные проявления, данные эпидемиологического анамнеза, отсутствие эффекта от b-лактамных антибиотиков, дают возможность заподозрить атипичную пневмонию (табл. 1) [1,2,8,10]. На тяжесть течения пневмонии и ее клиническую картину влияют не только сам инфекционный агент, но и другие факторы: возраст больного, наличие сопутствующих заболеваний, состояние иммунной системы. В связи с этим атипичная пневмония может приобретать черты типичной (как правило, легионеллезная) и, наоборот, типичная пневмококковая пневмония может протекать с атипичной симптоматикой. В связи с этим при проведении эмпирической терапии при неизвестном возбудителе используются комбинации b-лактамных антибиотиков и макролидов или монотерапия новыми фторхинолонами [10]. Микробиологические характеристики Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae являются внутриклеточными возбудителями и могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоглоточном кольце, способствовать возникновению аллергии, значительно утяжелять течение неспецифических бронхо-легочных заболеваний (хроническую обструктивную болезнь легких, бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь и т.д.) и являться причиной их обострения. Legionella - грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila) нечасто вызывает внебольничную пневмонию (2-10%). В основном, инфекции Legionella spp. характерны для регионов с теплым климатом (страны Средиземноморья), и довольно редко для стран Северной Европы. Однако течение внебольничной легионеллезной пневмонии, как правило, тяжелое, а смертность при отсутствии или неэффективности антибактериального лечения достигает 16-30%; при госпитальных легионеллезных пневмониях смертность увеличивается до 50% [8,15]. Клинические, инструментально-лабораторные и эпидемиологические характеристики типичной и атипичных пневмоний представлены в таблице 1. Лабораторная диагностика атипичной пневмонии Диагностические тесты для выявления атипичных возбудителей имеют ограниченное значение и, как правило, используются в случаях неясного диагноза и отсутствия эффекта на стандартную антибактериальную терапию. Выделение возбудителей атипичной пневмонии с помощью традиционного бактериологического исследования мокроты невозможно. В настоящее время для диагностики большое значение имеют иммунологические методы, направленные на выявление антигенов и/или антител в биологических жидкостях (мокрота, мазки, бактериальные смывы, кровь). Самый распространенный метод - это метод иммунофлюоресценции (ИФА), основанный на обнаружении специфических IgM-, IgA- и IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем - G и в последнюю очередь - А. По мере снижения иммунного ответа происходит снижение титра антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2-3-кратное снижение антител классов М или G и A. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это является свидетельством хронизации процесса. Критерием активной хламидийной, микоплазменной или легионеллезной инфекции являются, как минимум, четырехкратное увеличение титров IgG или IgA в парных сыворотках крови, взятых с 24-недельным интервалом в остром периоде, а затем в периоде реконвалесценции, или однократно определяемый высокий титр антител. Значение ИФА для легионелл носит ретроспективный характер, так как повышенные титры антител определяются не ранее, чем через 14-21 день. В последнее время разработан ПЦР метод для этих инфекций, позволяющий быстро осуществить диагностику, однако этот метод ограничен по причине своей сложности, высокой цены, а его клиническое значение продолжает изучаться [8]. Лечение атипичной пневмонии Микробиологические характеристики возбудителей атипичных пневмоний объясняют отсутствие эффекта от стандартной терапии b-лактамными антибиотиками, действующими на бактериальную стенку, и обусловливают использование антибиотиков, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всех антимикробных препаратов такими свойствами обладают макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, которые и являются средствами не только антибактериальной, но и эрадикационной терапии. Тем не менее макролиды являются средствами выбора с учетом особенностей их спектра действия, удачных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, высокого профиля безопасности и хорошей переносимости. Макролиды являются самой безопасной группой антибиотиков. Следует помнить, что тетрациклины противопоказаны при беременности и пациентам с печеночной недостаточностью. К тому же, возросла резистентность микроорганизмов к тетрациклинам. Кроме того, макролиды по сравнению с тетрациклинами, фторхинолонами безопасны при лечении новорожденных, детей и беременных. С учетом всего вышеизложенного макролиды (азитромицин) можно считать препаратом первого ряда для лечения атипичной пневмонии. Как уже было сказано, механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках микроорганизмов. Макролиды накапливаются в больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, которые составляют самое большое депо препарата. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Было показано, что в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, благодаря чему антибактериальное действие пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Показано, что процесс диффузии в макрофаги азитромицина гораздо дольше (24 ч), чем рокситромицина и кларитромицина (15-20 мин.), но при этом максимальная концентрация азитромицина в клетках сохраняется около 48 ч. Известно, что после приема одного грамма азитромицина его противоинфекционное действие сохраняется до 7 дней. Для макролидов характерно не только антибактериальное, но и противовоспалительное и иммуномодулирующее свойства: ингибирование «окислительного взрыва», в результате чего уменьшается образование окисляющих соединений и, как следствие, снижается способность повреждать собственные ткани и бактериальные клетки (у азитромицина этот эффект в меньшей степени выражен, чем у других макролидов); ингибировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, как интерлейкины -1, -6, -8, фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-a), что способствует увеличению секреции противовоспалительных интерлейкинов-2, -4, -10; также макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма и тормозят экспрессию факторов вирулентности, а по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов (особенно против хламидий) азитромицин занимает первое место по сравнению с другими макролидами [7,11]. Несмотря на то, что терапия азитромицином (Азитралом) для лечения внебольничных пневмоний составляет 3-5 дней, для терапии атипичных пневмоний курс лечения должен быть не менее чем 2-3 недели. В противном случае повышается риск рецидива инфекции. Хотя имеются сообщения и об эффективности более короткого курса азитромицином - азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней или по 250 мг 2 раза в сутки в 1-й день и по 25